1893年12月26日(光緒19年11月19日)、清の湖南省湘潭県韶山沖(毛沢東故居)にて、父の毛貽昌と母の文素勤の間に5人兄弟の三男として誕生する。ただし長男と次男は夭逝したため、事実上は長男扱いであった。毛沢東は才覚により地主に成り上がった厳格な父によって、子供の頃から労働に従事し、勉学にも励んだ。1907年に4歳年上の羅一秀と結婚するが、親に押し付けられた結婚であり、結局羅とは一度も同居することなく、1910年に羅は赤痢により20歳で死去した。 従兄から贈られた中国の近代化を説く本に刺激を受けた毛は、1910年秋に故郷の韶山を離れて湘郷県立東山高等小学校に入学。この学校では、康有為や梁啓超らの思想を学び、それらに影響を受けた。1911年春に毛は長沙に赴き、湘郷駐省中学への入学を希望した。同年10月に辛亥革命が勃発すると、清中央政府に反旗を翻した湖南駐屯の第25混成協第50標第1営左隊
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