元無法者のジョン・マーストンが、ある朝自らの農場で目覚めると、そこには異常な世界が広がっていた。一晩の内に、正気を失った群集が開拓地の町や交易所を荒らしていたのだ。最愛の家族を救う治療法を見つけるため、マーストンは持てる全てのスキルを駆使して、混乱と無秩序によって引き裂かれた世界に立ち向かっていく。死に染まる西部開拓地で、新たな協力ミッションや、敵味方に分かれて新マルチプレイモード「拠点攻防戦」を繰り広げろ。「レッド・デッド・リデンプション」のシングルプレイで遊べたギャンブルや騎馬レースがマルチプレイでフレンドと楽しめる。トマホークや榴弾ライフルなど、新登場の武器で敵を壊滅させろ。
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