メスカリンは古くからアメリカ大陸の原住民に用いられてきた[2][3]。ペルーの北部のアンデス山脈に紀元前900年から200年に栄えたチャビン文化で、サンペドロと呼ばれるサボテン(多聞柱(英語版)、学名Echinopsis pachanoi)が用いられてきたとされる[4]。16世紀の『ヌエバ・エスパーニャ諸事物概史(英語版)』(スペイン語原題: Historia general de las cosas de Nueva España)には、チチメカ族は幻覚を伴う陶酔を起こすサボテンのペヨーテを常日頃食べているために、彼らはとても強く、勇気があり、そしてまた、そのために彼らはあらゆる危険から守護されると信じている、と記されている[5]。メキシコのウイチョル族には、ペヨーテを食べることで現れる、火の神タテワリが与える神話的なヴィジョンを描くという文化がある[6]。 白人が注目するのは19世紀末
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