小栗旬演じる銀時のかつての仲間で、攘夷過激派武装集団・鬼兵隊を率いる高杉晋助役を堂本剛が演じる。また鬼兵隊の一員で人斬り似蔵の異名を持つ岡田似蔵役を新井浩文、同隊の中でも飛び抜けた策略家である武市変平太役を佐藤二朗、二丁拳銃の使い手で“紅い弾丸”と呼ばれる来島また子役を菜々緒が担当。このほか名刀・紅桜を生み出した刀匠の息子である刀鍛冶屋の村田鉄矢役には安田顕、鉄矢の妹・村田鉄子役には早見あかりがキャスティングされた。 監督を務める福田雄一とドラマ「33分探偵」でもタッグを組んだ堂本は、「監督に『堂本剛に悪役を演じさせたい』と言われ、キザでクールな高杉と僕のギャップをどう埋めてプラスにするのか監督と話し合いを重ねる内に、出演が決まっていました。人気キャラを演じる重圧に耐えながら撮影に臨みました」と出演の経緯を説明。また劇中で三味線を弾くシーンについては「座って練習していたところ、監督から撮影
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