時は室町時代、戦国の世。父の野望の犠牲となり、魔神に身体の48箇所をもぎ取られて生まれた“百鬼丸”。呪われた運命の下、「48の魔物を倒せ!」という闇の声を聞いた彼は、天涯孤独な少年“どろろ”と共に、48匹の妖怪と次々に戦い、自分の身体を取り戻して行く…。14、15、18、19、20、23、25話は、原作にはないエピソード、つまりテレビ用オリジナルストーリーとなっています。途中でタイトルが『どろろと百鬼丸』というふうに変更になったのは、百鬼丸のほうが子供のこそ泥、どろろよりも活躍場面が多く、また妖怪退治こそがメインのストーリーだったせいで、視聴者にはどうしても主人公が百鬼丸にしか見えなかったせいです。パイロット版とは異なり、モノクロで放映されたのは、ひとえに予算のせいだと言われていますが、モノクロだからこそ、余計に妖怪たちの不気味さが伝わってくる作品となりました。
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