NaSSAのSSRIやSNRIとの決定的な違いは、神経伝達物質受容体に対する親和性の高さである。 既存のSSRIやSNRIは各神経伝達物質受容体に対しての親和性が低く、モノアミン再取り込みポンプの阻害によりその薬理作用を発現させていた。 ミルタザピンは、シナプス前膜にあるα2受容体(自己受容体とヘテロ受容体)に対してアンタゴニストとして作用し、ノルアドレナリンとセロトニン(5-HT)の神経伝達を増強する。また、5-HT2受容体と5-HT3受容体を遮断する作用があるため、抗うつ作用に関連する5-HT1A受容体のみを特異的に活性化することによって抗うつ効果を発揮する[9][11][12]。このため、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬(NaSSA:Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant)と呼ばれる[11]。
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