主演の坂本龍馬役は、すでに発表されているとおり福山雅治が務める。福山がNHKのドラマに出演するのはこの「龍馬伝」が初。また、後に三菱財閥の創業者となる実業家・岩崎弥太郎を香川照之が、龍馬の幼なじみである土佐藩士・武市半平太を大森南朋が演じる。龍馬の妻、楢崎龍役は真木よう子が務め、勝海舟役は武田鉄矢、西郷隆盛役は高橋克実が担当。 さらに龍馬が初めて江戸に向かう際に同行した土佐藩士、溝渕広之丞をピエール瀧が演じることも決定した。数々の映画やドラマ、CMに出演してきた瀧だが、NHKドラマへの出演は福山と同じく今回が初。このほか広末涼子、大泉洋、佐藤健、宮迫博之など、個性的な俳優陣が多数出演する。