サンフランシスコ市警察本部のエイドリアン・モンク刑事は、妻のトゥルーディーを自動車爆弾によって何者かに殺される。その犯人を検挙することができなかったモンクは、強迫性障害が深刻となり、刑事を休職し、自宅に三年間閉じこもる。その後、看護師であるシャローナ・フレミングをアシスタントとして採用、市警察のコンサルタントとして犯罪、そして様々な恐怖症と戦いながら、復職とトゥルーディー事件の解決を目指す。 シャローナは結局、元夫と再婚することを決意し、モンクのアシスタントを退職、息子のベンジーともどもサンフランシスコから去ってしまった。途方に暮れるモンクであったが、ある事件で出会ったナタリー・ティーガーと意気投合したことで、ナタリーを正式にシャローナの次のアシスタントに採用した。だが、長年の付き合いでモンクを知り尽くしたシャローナとは異なり、ナタリーとは一から関係を構築することを余儀なくされたため、コン