脳アミロイド血管症関連炎症（CAA-RI）と生検陽性の中枢神経系原発性血管炎（BP-PACNS：BPはbiopsy-positive）は類似した臨床像を呈します．両者を臨床的・画像的に鑑別できるか，また再発率は異なるかについて検討した研究がフランスから報告されました． 多施設の後方視的コホート研究です．CAA-RIの診断は，生検または臨床・画像的基準を満たす患者とし，PACNSは病理学的に中枢神経系血管炎が確認され，他の原因を認めないこととしています．画像所見は神経放射線科医が，臨床情報を盲検化して読影しています（図１）． 対象はCAA-RI患者104例（平均73歳，女性48％）とBP-PACNS患者52例（平均45歳，女性48％）でした．おもな画像所見と臨床所見を比較した表を作ってみますと，図２の通りでした．つまりCAA-RIの特異度が高かったのは，急性クモ膜下出血，皮質表在性シデローシ

Nature Medicine誌最新号に驚くべき論文が掲載されました．APOE4ホモ接合（アポリポタンパク質E遺伝子型がe4 /e4であること）がアルツハイマー病（AD）の遺伝的に独立したひとつの病型となるか検討するため，臨床，病理，バイオマーカーを調べた研究です．結論として，APOE4ホモ接合は完全浸透を示し（＝100%の確率で発症し），発症年齢を予測でき，かつ遺伝性の早発型ADやダウン症候群に関連したAD（ADADとDSAD）と同様のバイオマーカー変化を示すという，遺伝性疾患としての特徴を有していることが示されました（図1）．つまり今まで「危険因子」として理解されてきたAPOE4は「ホモ接合の場合，１つの遺伝性疾患として再定義すべき」という概念の転換を迫る内容です．もしそうなると人口の２%，ADの15%なので世の中で最も多い遺伝病になります（ただしADの診断をバイオマーカーで定義して良

アルツハイマー病（AD）の疾患修飾薬であるレカネマブは高額であるもののその効果が強力とまでは言えないことから，その費用対効果について関心が高まっていました．Neurology誌の最新号に，米国・カナダの研究チームから，レカネマブの費用対効果が，治療前の検査法，各患者のApoE遺伝子ε4の状態（副作用ARIAの出現のしやすさが分かる）によってどのように変わるかを検討した研究がいよいよ報告されました． 検査法は３つ（PET，脳脊髄液アッセイ，血漿アッセイ），治療法は２つ（ドネペジル・メマンチンによる標準治療，または標準治療＋レカネマブ），ApoE遺伝子で患者の標的を絞るか（＝標的戦略）は２つ（ε4ノンキャリアまたはヘテロ接合体患者を標的とするか否か）で，これらの組み合わせによって定義される7つのパターンを比較しています．有効性は質調整生存年（QALYs：クオーリーズ）を用いて評価し，費用対効果

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Ann Intern Med誌にプライマリ・ケア医が，患者さん・家族にアルツハイマー病の抗体療法の有益性と有害性を伝えるための指針と意思決定支援ツール（図）が掲載されています．米国LCLAの総合診療医の先生らによるものです．日本でもプライマリ・ケア医の先生方への情報の提供が，今後，きわめて重要になると思いました．以下，患者さんからの質問に解する回答例です． 「抗体療法は有効化か？」という質問への回答： 認知症を治すものではありませんが，脳からアミロイドを除去し，一部の患者さんでは認知機能の低下をわずかに遅らせます．図のようにCDR-SBというテストで82％の認知機能であった人は18ヵ月後，無治療であれば73％まで低下するのに対し，36回レカネマブ治療を行えば76％まで抑制できます．統計学的に有意な差ではありますが，通常臨床的に意味があるとされる効果よりかなり小さいです．しかしドナネマブの臨

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アミロイド関連画像異常（ARIA）は，アルツハイマー病予防薬アデュカヌマブ（抗アミロイド抗体）の第3相ENGAGE試験およびEMERGE試験で報告された最も頻度の高い有害事象でした．APOEε4キャリアでは，アデュカヌマブや他の抗アミロイド治療薬の臨床試験においてARIAのリスクが増加することが示されています．最新号のNeurology誌にバイオジェン社より，APOE以外の遺伝子変異がARIAリスクに影響を及ぼしうるかを検討した研究が報告されました． チームはENGAGE試験/EMERGE試験の参加者を対象に，ARIAのゲノムワイド関連研究（GWAS）を行っています．対象はITT解析をした3285人の参加者のうち，少なくとも1回，治療後にMRIで評価を行い，かつ遺伝子型解析アレイデータのある1691人としています．参加者はすべてヨーロッパ系で，女性が51％，平均年齢70.3歳．ARIAはA

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下図は最近，米国神経学会（AAN）の学術誌NeurologyがX（旧Twitter）に投稿したものです．「Lecanemab: Looking Before We Leap（飛びつく前に見るべきこと）」というタイトルの小論文から文章を抜粋したもので，オハイオ州立大学James F Burke教授ら４名によるものです．現在処方できるコリンエステラーゼ阻害薬（アリセプトなど）と比較して，レカネマブの効果，安全性，コストについて議論しています．つぶやきは以下のとおりです． 「もし安価であったとしても，最良のエビデンスは，レカネマブが（臨床試験ではない）実臨床の人々において意味のある利益をもたらすことを立証するものではない　―　確立された利益は小さく，潜在的な害は軽微ではない」 世界最大の脳神経内科の学術団体AANがこの意見をつぶやいたインパクトは少なくないと思います．以下に論文の要点をまとめまし

主に統合失調症などの症状を緩和するために用いられている抗精神病薬は、脳内の神経伝達物質であるドーパミンを遮断することで作用します。ところが、抗精神病薬が標的にしているドーパミン受容体が過去数十年にわたり誤解されてきた可能性があると新たな研究で示され、薬や治療法の開発に大きな変化がもたらされるかもしれないと報じられています。 Antipsychotic drug efficacy correlates with the modulation of D1 rather than D2 receptor-expressing striatal projection neurons | Nature Neuroscience https://doi.org/10.1038/s41593-023-01390-9 Everyone Was Wrong About Antipsychotics | WI

レカネマブの米国における適正使用ガイドラインでは「安全性確保のために遺伝子検査（ApoE遺伝子型）が推奨される」と記載されています．今後発表される日本のガイドラインでどうなるかが注目されます．当科のカンファレンスで「なぜApolipoprotein E（ApoE）遺伝子遺伝子検査が重要なのか？」を解説しました．結論として，まず正しい情報をみんなが共有することが重要ということで意見が一致しました． 【なぜApoE4遺伝子検査が必要なのか？】 ApoE遺伝子にはε2，ε3，ε4の3種類の型があり，両親から1つずつ受け継ぐため，ε2/ε2，ε2/ε3，ε2/ε4，ε3/ε3，ε3/ε4，ε4/ε4の6パターンに分類されます．ε2はアミロイドβ（Aβ）の凝集を抑えますが，ε4を持つとリスクが高まります．1つ持つと（ヘテロ接合）3倍，2つ持つと（ホモ接合）12倍の発症リスクがあると言われています．ε

アルツハイマー病に対するレカネマブが注目されていますが，つぎに議論されるのがドナネマブです．脳アミロイド斑（老人斑）を除去できるようにデザインされた抗体です．このドナネマブの有効性と有害事象を評価したTRAILBLAZER-ALZ 2試験がJAMA誌に先月報告されています．この試験のポイントとして，①タウPETも施行し，タウの蓄積の程度による治療効果も評価したこと，②アミロイド斑の除去が基準に達した場合，ドナネマブ投与を中止していること，③副作用（ARIA）に対するApoE4遺伝子の影響を評価していること，を挙げたいと思います．以下，まとめですが，かなり複雑です．これを医療者やマスコミは正しく理解し，治療のメリットと危険性を，分かりやすく患者さん・家族に伝えることが求められます． 【ドナネマブとは？】 アミロイド斑にのみ存在するN末端第３残基がピログルタミル化されたアミロイドβ（N3pG

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FDAでのフル承認を受け，日本でもレカネマブの使用がより現実味を帯びてきました．図はAlberto J Espay教授（シンシナチ大学）がTwitter（@AlbertoEspay）で発信されたレカネマブ治療に関する説明です．一般の方々に必ずしもその効果と副作用について伝わっていないように思われますのでこの図を用いて解説したいと思います． レカネマブの効果を示したClarity AD試験の対象は，PETまたは脳脊髄液検査でアミロイドが検出された50〜90歳の早期アルツハイマー病患者で，レカネマブ群898人，偽薬群897人です（①）．2週間ごとにレカネマブを静脈内投与します．主要評価項目は，CDR-SB（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes，範囲0〜18点で高いほど障害が強い）の18カ月間における開始前からの変化です．通常，18点中1点以上の変化がある場

最新号のJAMA Neurology誌に，標題の論評が発表されています．APOE遺伝子はアポリポタンパク質Eと呼ばれるタンパク質をコードする遺伝子で，ε 2，ε 3，ε 4 の 3パターンがあります．ε 4 遺伝子を有する場合，脳内アミロイドの蓄積は増加し，アルツハイマー病を発症するリスクが高まります（表）．さらにε4を有する場合，レカネマブの副作用であるアミロイド関連画像異常（ARIA）のリスクが上昇します．Clarity AD試験において，ε4ホモ接合体患者（父母由来で２つのε4を有する）は，ε4非保有者と比較して，浮腫を伴う症候性ARIAが6倍以上，脳微小出血，大出血，表在性シデローシスを伴うARIAが3倍以上発生する可能性が報告されています． 問題はレカネマブ使用前に，APOE遺伝子検査をどのように行ったら良いのか，また行った場合，どのような問題が生じうるか十分に議論されていないこ

イーライリリーは5月3日，TRAILBLAZER-ALZ 2（第3相試験）において「ドナネマブ」が初期アルツハイマー病（AD）患者の認知機能低下を抑制したという結果をプレスリリースしました．対象は60～85歳の軽度認知障害（MCI）または軽度認知症患者で，進行の予測バイオマーカーであるタウタンパクのレベルが「中程度」であった1182人です（恐らく脳脊髄液タウで層別化したのだと思います　⇨　タウPETの間違いでした）．主要評価項目はアルツハイマー病評価尺度（iADRS）で，18カ月間で対照と比較して35％の抑制（p<0.0001）を示しました．また副次評価項目（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes；CDR-SB）も36％抑制しました（p<0.0001）．ちなみにレカネマブはCDR-SB の抑制は27%でしたので，より効果は強そうです． さらにドナネマブ群

アルツハイマー病の発症機序として，アミロイドβの沈着（老人斑）が引き金となり，異常にリン酸化したタウ蛋白が凝集し，神経原線維変化が形成され，神経細胞死に至るという「アミロイドカスケード仮説」が支持されています．睡眠薬の二重オレキシン受容体拮抗薬（OX1R/OX2R デュアルアンタゴニスト）は，アミロイドβを過剰発現するマウスモデルにおいて，アミロイドβと老人斑を減少させることが示されていますが，タウのリン酸化への影響は不明です．今回，米国ワシントン大学から，二重オレキシン受容体拮抗薬スボレキサント（商品名ベルソムラ）がヒト脳脊髄液のアミロイドβ，タウ，リン酸タウに対して効果をもたらすか検証したランダム化比較試験がAnn Neurol誌に報告されました． 参加者は45～65歳の認知機能に障害のない38名で，偽薬群13名（グラフの赤），スボレキサント10mg群13名（青）， 20mg群12名（