がんが脂肪を使って免疫から逃れる仕組みを解明―MRI検査による肝細胞がん複合免疫療法の効果予測に期待― | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
がん細胞内の脂肪滴貯留という特徴を有する脂肪含有肝細胞がんが免疫チェックポイント阻害剤※1の効果を得られやすい免疫疲弊※2の状態にあることを発見 脂肪含有肝細胞がんで増加したパルミチン酸※3が免疫疲弊を誘導する仕組みを解明 MRI画像を用いた腫瘍内脂肪蓄積の定量化により、免疫チェックポイント阻害剤を含んだ複合免疫療法の治療効果が予測できる可能性 大阪大学医学部附属病院の村井大毅医員、大学院医学系研究科の小玉尚宏助教、竹原徹郎教授（消化器内科学）らの研究グループは、脂肪滴を蓄えた脂肪含有肝細胞がんが免疫疲弊を誘導し、抗腫瘍免疫から逃れることを見出しました。その仕組みとして、飽和脂肪酸であるパルミチン酸が、がん細胞自身のPD-L1※4発現を増強させることに加えて、M2マクロファージ※5とがん関連線維芽細胞※6の抗腫瘍免疫抑制効果を増強させることで細胞傷害性T細胞※7に疲弊を誘導する可能性を示し
オートファジーを介した細胞老化の制御メカニズムを解明―個体の老化や腎臓病の進展制御による健康寿命の延長に期待― | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
これまでオートファジー※1を介して細胞の老化を制御する機構は不明であった。 転写因子※2MondoAがオートファジーやミトコンドリアの機能を保つことで細胞の老化を遅延させることを発見。 個体の老化や慢性腎臓病の進展など加齢性疾患の治療法への応用が期待される。 大阪大学大学院医学系研究科の井本ひとみ 特任助教（常勤）（遺伝学）、中村修平 准教授（遺伝学／大学院生命機能研究科 細胞内膜動態研究室／高等共創研究院）、吉森保 教授（遺伝学／大学院生命機能研究科 細胞内膜動態研究室）のグループは、猪阪善隆 教授（腎臓内科学）、微生物病研究所 原英二 教授らのグループと共同で、オートファジーを介して細胞の老化を遅延させる新たなメカニズムを明らかにしました。 これまでに研究グループは、オートファジーを抑制する因子Rubicon（ルビコン）※3を発見し、Rubiconの抑制によるオートファジーの活性化が個
タンパク質分解誘導剤依存的な相互作用解析技術の開発―低分子化合物よって相互作用するタンパク質の網羅的な探索が可能― | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
プレスリリース タンパク質分解誘導剤依存的な相互作用解析技術の開発―低分子化合物よって相互作用するタンパク質の網羅的な探索が可能― 標的タンパク質のみを分解誘導することができるタンパク質分解誘導剤1）は、疾患を引き起こすタンパク質を細胞から除去できるため“次世代の治療薬”として期待されています。サリドマイド2）やその誘導体（Immunomodulatory drugs/IMiDs3））に代表されるタンパク質分解誘導剤は、タンパク質分解酵素であるE3ユビキチンリガーゼ4）の構成因子のひとつであるセレブロン（CRBN）へ結合することにより、特定のタンパク質の分解を誘導し、その結果、薬理作用および副作用を示すことが明らかとなっています。IMiDsは“分子糊”のように機能することで、E3ユビキチンリガーゼと標的タンパク質を近接させ分解誘導することから、Molecular glue（分子糊）型のタン
老化細胞除去ワクチンの開発に成功―アルツハイマー病などの加齢関連疾患への治療応用の可能性― | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
加齢や肥満などの代謝ストレスによって、生活習慣病やアルツハイマー病などの加齢関連疾患が発症・進展することが知られていますが、その仕組みはよくわかっていません。研究グループではこれまで20年以上にわたって加齢関連疾患の発症メカニズムについて研究を進め、加齢やストレスによって組織に老化細胞が蓄積し、それによって惹起される慢性炎症が、加齢関連疾患の発症・進展に関わっていることを明らかにしてきました。さらに最近、蓄積した老化細胞を除去（セノリシス*5）することで、加齢関連疾患における病的な老化形質を改善しうることが示されています。しかしながら、これまで報告されている老化細胞除去薬は、抗がん剤として使用されているものが多く、副作用の懸念がありました。そこで研究グループは、より老化細胞に選択的に作用し、副作用の少ない治療法の開発を目指して研究を行いました。 本研究ではまず、老化細胞に特異的に発現してい
老化した細胞が炎症を引き起こすしくみを解明―非翻訳RNAが炎症関連遺伝子のスイッチをオンにする― | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
老化した細胞では、正常な細胞にはみられない非翻訳RNA（サテライトII RNA）※1が高発現し、炎症に関わる遺伝子のスイッチをオンにすることを発見しました。 サテライトII RNAは染色体の形を変えることで、がんなどの病気を引き起こす炎症性遺伝子を誘導します。 大腸がん患者の組織では、がん細胞や周囲の細胞でサテライトII RNAの発現が高いことを見つけました。 サテライトII RNAがエクソソーム※2という小さな粒子によって周りの細胞に移動して、がんの悪性化にはたらく可能性があることから、新しいがん治療の標的として期待されます。 がん研究会がん研究所細胞老化プロジェクトの宮田憲一（みやたけんいち）客員研究員、高橋暁子（たかはしあきこ）プロジェクトリーダーを中心とする研究グループは、老化細胞において、ゲノムDNA上の繰り返し配列（ペリセントロメア領域）から転写される非翻訳RNA（サテライトI
抗がん剤の効果を飛躍的に高めるタンパク質SLFN11の新機能を発見 | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
プレスリリース 抗がん剤の効果を飛躍的に高めるタンパク質SLFN11の新機能を発見 慶應義塾大学先端生命科学研究所（山形県鶴岡市、冨田勝所長）の村井純子特任准教授らのグループは、米国国立衛生研究所（NIH）との共同研究で、抗がん剤の効果を飛躍的に高めるタンパク質SLFN11の新たな機能を発見しました。SLFN11は、50年来がん治療薬として使用されている白金製剤や、日本で卵巣がんに対して最近承認されたPARP阻害剤の抗がん効果を飛躍的に高めるタンパク質として注目を浴びています。本研究では、SLFN11が抗がん剤の投与下で、クロマチンの構造を変化させ、最初期遺伝子（immediate early genes）と呼ばれる、ストレス応答や免疫反応に関わる遺伝子群の発現を高めることを発見しました。本研究は、2020年3月25日（日本時間）に米国科学誌『Cell Reports』のオンライン速報版に
頭頚部がん発症に重要な細胞内シグナルを発見―世界最速のがん発症モデルマウスを作製― | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
神戸大学大学院医学研究科の鈴木 聡（すずき あきら）教授・前濱朝彦（まえはま ともひこ）准教授らのグループは、九州がんセンターの益田宗幸（ますだ むねゆき）博士らのグループと共同して、細胞内のYAPシグナル経路に変異のあるマウスが極めて短期間で頭頚部がんを発症することを見出し（世界最速のがん発症モデルマウス）、この経路が頭頚部がんの発症に極めて重要であることを明らかにしました。 この発見は頭頚部がんに対する新たな治療薬の開発につながる可能性があります。 本研究は3月18日付け（米国時間午後2時）で米国の科学雑誌Science Advances誌に掲載されます。 マウスの舌でMOB11）（YAP2）のブレーキに相当）を欠損し、YAPが強く活性化すると、直ち（約1週間）にがんが発症した。 ヒトにおいて、YAPは頭頚部がんの発症前の異形成（前がん病変）の時期から高値になり、がんが発症・進展するに
妊娠中の食物繊維摂取は胎児の代謝機能の発達を促し、出生後、子の肥満になりにくい体質をつくる | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
国立大学法人東京農工大学大学院農学研究院応用生命化学部門の木村郁夫教授らと慶應義塾大学薬学部の長谷耕二教授らの研究グループは、妊娠中の母親の腸内細菌が産生する短鎖脂肪酸が胎児の発達に影響を与えることによって、出生後の子の代謝機能の成熟に関与し、その結果、肥満発症の抑制に繋がることを明らかにしました。周産期における母体の食生活や腸内環境の改善など、母体の栄養管理を介した先制医療や予防医学による新たな治療法の確立に向けて、今後、本成果の応用が期待されます。 本研究成果は、米国科学誌「Science」（2月28日付）に掲載されます。 論文タイトル： Maternal gut microbiota in pregnancy influences offspring metabolic phenotype in mice（妊娠中の母親の腸内細菌叢は子孫のエネルギー代謝機能に影響を与える） DOI：
病原性ウイルスを高感度に検知し感染を阻止する人工免疫細胞を創出 | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
合成Notch受容体（*1）の細胞内と細胞外の部分をカスタマイズし、B型肝炎ウイルス（HBV）の表面抗原を検知して細胞内での転写を促す人工免疫細胞を開発した。 活性化した人工免疫細胞は中和抗体（*2）とインターフェロン（*3）を分泌することでHBVの伝播を抑制することを細胞レベルで確認できた。 慢性B型肝炎について 世界保健機関（WHO）の報告によると、世界中で約20億人がB型肝炎ウイルス（HBV）に感染していると推計されており、そのうち2億4千万人以上が肝硬変や肝細胞がんに進行するリスクがある慢性B型肝炎に罹患しています。これらの疾患予防にはHBVワクチンの有効性が高いものの、ウイルスの伝染しやすさや、一旦感染すると体内からの排除が困難であることなどから、有病率は高いままになっています。 慢性B型肝炎の現在の治療法は肝硬変、肝細胞がんへの進行を防ぐことを目的にしており、HBV排除の有効性
ウイルス性脳炎はオートファジーの抑制により発症―ウエストナイルウイルスの病態発症機構を発見― | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
ウエストナイルウイルスのウイルスタンパク質が、細胞内のタンパク質の凝集体の形成を誘導。 ウイルスタンパク質は、オートファジーに関連する宿主のタンパク質の分解を促すことが判明。 オートファジーの抑制に注目することで、ウイルス性脳炎の新たな治療法の開発の進展が期待。 北海道大学大学院獣医学研究院の小林進太郎助教、好井健太朗准教授（当時）らの研究グループは、世界中で流行し、重篤なウイルス性脳炎を引き起こすウエストナイルウイルス＊1が、感染した神経細胞を傷害するメカニズムを明らかにしました。 多くのウイルスは、細胞内のタンパク質などを分解・除去するオートファジー＊2により、増殖が抑制されることが知られています。本研究によりウエストナイルウイルスはオートファジーを抑制し、その結果、ウイルスに感染した細胞にタンパク質の凝集体の形成を誘導して、細胞死及び脳炎形成を引き起こすことが明らかになりました。更に
ひきこもり者の家族向け教育支援プログラムの開発―ひきこもりの長期化打開に一歩前進― | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
プレスリリース ひきこもり者の家族向け教育支援プログラムの開発―ひきこもりの長期化打開に一歩前進― 「社会的ひきこもり（以下、ひきこもり）」は、6ヶ月以上にわたり就労･学業など社会参加を回避し自宅に留まっている現象であり、うつ病など精神疾患の併存も珍しくありません。精神疾患やひきこもりに対する偏見や誤解のために、本人ばかりでなく家族も相談機関や精神科などの医療機関への来所・受診をためらい、見て見ぬふりをしてしまうことが少なくありません。その結果ひきこもり支援の開始が大幅に遅れ、8050問題（注1）など長期化･高齢化が社会問題となっています。 日本医療研究開発機構 (AMED) 障害者対策総合研究開発事業の支援により、九州大学病院精神科神経科の加藤隆弘講師、神庭重信名誉教授（精神医学）、福岡市精神保健福祉センターの本田洋子所長、宮崎大学の境泉洋准教授、岩手医科大学の大塚耕太郎教授、愛育相談所
すい臓がん細胞の転移を促進するスイッチを発見ーBACH1タンパク質の機能上昇によるがん転移の惹起― | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
転写因子注1BACH1タンパク質は、ヒトのすい臓がん注2細胞の転移注3を促進することを解明した。 悪性度が高いヒトのすい臓がん細胞では、BACH1の働きが亢進していることを発見した。 BACH1はすい臓がんの治療において、新たな治療の標的となり得る。 すい臓がんは、がんの中で最も治療成績が不良な「最凶のがん」と呼ばれています。東北大学大学院医学系研究科生物化学分野の五十嵐和彦（いがらし かずひこ）教授らの研究グループは、転写因子BACH1タンパク質がすい臓がんの転移に重要であることを発見しました。これまで、すい臓がんをはじめとするさまざまながんは、複数の遺伝子変異注4が組み合わさり細胞の増殖能が上昇して生じることが知られていましたが、がん患者の治療経過を大きく左右するがんの転移については、遺伝子変異は関わらないことも報告されてきました。しかし、がん細胞がどのように転移能力を獲得するか、その
がんの未知なる特徴をAIが発見―がんの画像から、再発に関わる新たな知識を自力で獲得― | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
プレスリリース がんの未知なる特徴をAIが発見―がんの画像から、再発に関わる新たな知識を自力で獲得― 理化学研究所（理研）革新知能統合研究センター病理情報学チームの山本陽一朗チームリーダー、日本医科大学泌尿器科の木村剛准教授らの共同研究グループ※は、医師の診断情報が付いていない病理画像から、がんに関わる知識をAIが自力で獲得する技術を開発し、がんの再発の診断精度を上げる新たな特徴を見つけることに成功しました。 本研究成果は、手術後の高精度ながんの再発予測法として、個々に合った治療選択に生かせるとともに、画像から新たな知識を獲得するための自動解析手法として役立ちます。さらに、ブラックボックスといわれているAIの解析根拠をひも解く一歩として、医療において安心して使用できるAIの実現に貢献すると期待できます。 今回、共同研究グループは、1枚あたり100億画素以上の前立腺病理画像から、AIが画像
キネシン分子モーターKIF3Bの遺伝子異常は統合失調症の原因となる | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
アルサバン ハッサン アシュワック（研究当時：東京大学大学院医学系研究科 分子細胞生物学専攻 特任研究員、現：Department of Biological Science, Faculty of Sciences, King Abdulaziz University, Jeddah, Saudi Arabia） 森川 桃（東京大学大学院医学系研究科 分子細胞生物学専攻 特任研究員） 田中 庸介（東京大学大学院医学系研究科 分子細胞生物学専攻 細胞構築学分野 講師） 武井 陽介（研究当時：東京大学大学院医学系研究科 細胞生物・解剖学教室 准教 授、現：筑波大学 医学医療系 解剖学・神経科学 教授） 廣川 信隆（東京大学大学院医学系研究科 分子細胞生物学専攻 分子構造・動態・病態学分野 特任教授） ヒトの統合失調症患者の遺伝子の検索により、細胞内で物質を輸送するキネシン分子モーターKIF3
がん抑制遺伝子が不活性化される新たなメカニズムの発見―成人T細胞白血病、悪性リンパ腫のエピゲノム異常の原因特定と新薬の開発にむけて― | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
山岸 誠（東京大学大学院新領域創成科学研究科メディカル情報生命専攻 特任講師） 内丸 薫（東京大学大学院新領域創成科学研究科メディカル情報生命専攻 教授） 渡邉 俊樹（東京大学名誉教授／フューチャーセンター推進機構 特任研究員） 本間 大輔（第一三共株式会社オンコロジー第二研究所第三グループ） 荒木 一司（第一三共株式会社オンコロジー臨床開発部） ATL、悪性リンパ腫、一部の固形がんなどで発がんを抑える遺伝子について、その発現が抑制される原因を特定し、さらに特異的に阻害する化合物を開発することで新たな治療法を提案した。 多くのがんで見られるエピゲノム異常を誘導する酵素（EZH1とEZH2）について、その複雑な働きを突き止め、さらにそれらを阻害する化合物を開発し、非臨床研究において高い有効性と持続性を示した。 エピゲノム異常は多くのがんの根幹にある性質であり、その原因の一つを特定し、さらに創
硫化水素の産生過剰が統合失調症に影響―創薬の新たな切り口として期待― | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
プレスリリース 硫化水素の産生過剰が統合失調症に影響―創薬の新たな切り口として期待― 理化学研究所（理研）脳神経科学研究センター分子精神遺伝研究チームの井出政行客員研究員（筑波大学医学医療系講師）、大西哲生副チームリーダー、吉川武男チームリーダー、山陽小野田市立山口東京理科大学薬学部の木村英雄教授、福島県立医科大学医学部神経精神医学講座の國井泰人准教授、東京大学大学院医学系研究科の廣川信隆特任教授らの共同研究グループ※は、脳内の硫化水素の産生過剰が統合失調症[1]の病理に関係していることを発見しました。 本研究成果は、硫化水素というシグナル分子[2]を標的とした、統合失調症に対する新たな創薬の切り口になると期待できます。 今回、共同研究グループは、統合失調症に関係するマウス系統とそうではない系統で、網羅的なプロテオミクス解析[3]を行い、硫化水素産生酵素の一つであるMPSTタンパク質の上昇
後天的なY染色体の喪失機構―DNAデータより細胞老化とがん化につながる現象の解明へ― | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
プレスリリース 後天的なY染色体の喪失機構―DNAデータより細胞老化とがん化につながる現象の解明へ― 理化学研究所（理研）生命医科学研究センターゲノム解析応用研究チームの寺尾知可史チームリーダー、鎌谷洋一郎客員主管研究員（東京大学大学院新領域創成科学研究科教授）らの国際共同研究グループ※は、男性の性染色体であるY染色体を喪失した細胞が血中に増加する現象（mLOY）における遺伝機構や重要な血液細胞の分化段階、転写因子などを明らかにしました。 今回、国際共同研究グループは、バイオバンク・ジャパン[1]の男性登録者95,380人のDNAマイクロアレイ[2]データを解析しました。その結果、ヨーロッパ系人種で見られる加齢や喫煙によるmLOYの発生が日本人でも確認され、さらにmLOYを起こりやすくする31の関連遺伝領域（日本人独自のものを含む）を新たに同定しました。また、遺伝統計学的な解析を行ったとこ
特発性肺線維症の原因となる遺伝子変異を解明 | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
特発性肺線維症（IPF）[1]は、診断後3～5年で死に至る重篤な疾患であり指定難病の一つです。IPFの病態については数多くの研究がありますが、未だ詳細な発症機序は不明でした。 IPFを模倣する動物モデルとしてはブレオマイシン誘導性モデル[2]がよく使われていますが、ヒトのIPFを正確に模倣しているわけではないことから、IPFの動物モデルの開発が求められています。 家族性に発症するIPFの頻度は極めて低いものの、遺伝性疾患から単一の原因変異を同定することができれば、IPFの発症あるいは進展の機序に迫ることができると考えられます。今回の研究では、家族性IPFのゲノム解析から原因となる遺伝子としてSFTPA1[3]を同定することに成功しました。SFTPA1変異によりII型肺胞上皮細胞（AEII細胞）のnecroptosis[4]が亢進することが病態の起点であることを、同変異を持ちヒト疾患を模倣す
カビによる肺線維化に有効な治療法の鍵を発見―肺の組織線維化を引き起こす新たな細胞集団を同定― | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
千葉大学大学院医学研究院の平原潔准教授、中山俊憲教授らの研究グループは、富山大学医学部第一内科の市川智巳博士、戸邉一之教授らと共同で、カビの暴露によって肺に起こる組織の線維化（注1）を誘導する細胞集団を同定し、これまで不明とされていた組織線維化に至るメカニズムを明らかにしました。この研究成果は、2019年10月8日（日本時間）にNature Immunologyに掲載されました。なお、本研究は、日本医療研究開発機構の支援を受けて行われました。 カビは、ヒトの生活環境のいたるところに生息しますが、通常は健康に害を及ぼしません。しかし、病気や加齢などで免疫力が低下している場合、様々な症状を引き起こすことが知られています。特に肺では、カビが原因で組織の線維化が起こり、息切れ・呼吸困難・長引く咳などの難治性の症状につながります。 これまで、カビが肺の組織の線維化を起こす詳しいメカニズムは不明でした
酸化ストレスによる統合失調症の発症メカニズムを解明―カルボニルストレスを伴う統合失調症におけるタンパク質の機能異常を発見― | 国立研究開発法人日本医療研究開発機構
豊島 学（理化学研究所脳神経科学研究センター分子精神遺伝研究チーム 研究員） 蒋 緒光（東京大学大学院医学系研究科 分子細胞生物学専攻 医学博士課程3年） 小川 覚之（東京大学大学院医学系研究科 細胞構築学 助教） 大西 哲生（理化学研究所脳神経科学研究センター分子精神遺伝研究チーム 副チームリーダー） 吉原 壯悟（東京大学大学院医学系研究科 分子細胞生物学専攻 医学博士課程2年） シャビーシュ バラン（理化学研究所脳神経科学研究センター分子精神遺伝研究チーム 研究員） 吉川 武男（理化学研究所脳神経科学研究センター分子精神遺伝研究チーム チームリーダー） 廣川 信隆（東京大学大学院医学系研究科 分子構造・動態・病態学 特任教授） カルボニルストレスを伴う統合失調症において、カルボニル化修飾を受けたCRMP2タンパク質が多量体化して細胞骨格の制御機能を失うことが疾患病態の基盤にある可能性を
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